既然多形核白細(xì)胞（pmn）彈性硬蛋白酶在休克相關(guān)的器官和止血功能衰竭中起重要作用，因此，許多研究者認(rèn)為彈性硬蛋白酶抑制劑可作為針對(duì)急性炎癥時(shí)蛋白水解誘導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制的有效治療手段。
1、fr134043
fujie等研究了彈性硬蛋白酶抑制劑fr134043對(duì)pmn彈性硬蛋白酶的釋放及其在急性炎癥過程中的組織損傷的作用。pmn彈性硬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)成分并與炎癥狀態(tài)下的組織損傷有關(guān)。fr134043能明顯抑制彈性硬蛋白酶的活性。氣管內(nèi)給予fr134043能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的酶，但僅能抑制52%的酶。
2、ono-5046
haga等研究發(fā)現(xiàn)，pmn彈性硬蛋白酶抑制劑ono-5046.na能減少內(nèi)毒素刺激下人類單核細(xì)胞產(chǎn)生的前炎癥介質(zhì)。他們研究了體外無pmn的系統(tǒng)中ono-5046.na對(duì)前炎癥介質(zhì)的作用。實(shí)驗(yàn)中前炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的測(cè)定是通過測(cè)量培養(yǎng)上清液中細(xì)胞因子的水平進(jìn)行的。研究發(fā)現(xiàn)，ono-5046.na在10-9至10-7mol/l水平之間能顯著抑制il-1β和il-6的產(chǎn)生，10-9至10-4mol/l水平之間的ono-5046.na能顯著抑制tnf-α的產(chǎn)生。這些結(jié)果提示，臨床可達(dá)到濃度的ono-5046.na能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，此藥物可作為炎癥組織破壞時(shí)pmn和單核細(xì)胞的雙重抑制劑。
kudoh等發(fā)現(xiàn)，ono-5046能減弱內(nèi)毒素血癥時(shí)肝臟線粒體的功能障礙。ono-5046與肝臟線粒體氧化磷酸化的作用有劑量相關(guān)性。用30mg/（kg·h）劑量的ono-5046能使內(nèi)毒素引起的下降的平均動(dòng)脈壓提高。他們認(rèn)為，ono-5046能減輕內(nèi)毒素引起的肝臟線粒體功能障礙可能與增加肝臟血流有關(guān)。
3、彈性硬蛋白酶抑制劑作為敗血癥及mof的治療手段
yamano等研究了paf受體拮抗劑和pmn彈性硬蛋白酶抑制劑對(duì)蛙皮縮膽囊肽（cerulein）和內(nèi)毒素引起的鼠的mof的保護(hù)作用。他們?cè)谕芷たs膽囊肽誘導(dǎo)的胰腺炎鼠的腹腔內(nèi)注射30mg/kg的內(nèi)毒素，制造mof模型，發(fā)現(xiàn)：有或無胰腺炎的鼠內(nèi)毒素的量和死亡率之間呈正相關(guān);無胰腺炎鼠的內(nèi)毒素致死劑量是30mg/kg。paf受體拮抗劑和pmn彈性硬蛋白酶抑制劑能降低mof鼠的死亡率，提示paf和彈性硬蛋白酶在mof的發(fā)生中起重要作用。實(shí)驗(yàn)鼠的研究結(jié)果與mof患者一致，因此，paf受體拮抗劑和pmn彈性蛋白酶抑制劑可能可作為一種治療手段應(yīng)用于臨床。
4、在實(shí)驗(yàn)性敗血癥/內(nèi)毒素休克中抑制pmn彈性硬蛋白酶
對(duì)于幼豬大腸桿菌感染敗血癥的初步研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性地給予相對(duì)特異性的重組彈性硬蛋白酶抑制劑eglin c可導(dǎo)致at-ⅲ和其他血漿蛋白質(zhì)消耗的顯著減少，同時(shí)肺組織間隙水腫明顯減輕。siebeck等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，eglin c尚能減輕大腸桿菌感染敗血癥豬的低血壓和高毛細(xì)血管通透性。在此研究中發(fā)現(xiàn)，給入eglin c后，彈性硬蛋白酶-pmn細(xì)胞蛋白酶抑制劑（lnp1）復(fù)合物在血漿中的水平明顯降低，提示外源性的彈性硬蛋白酶抑制劑與粒細(xì)胞來源的血漿蛋白酶拮抗劑（lnp1）之間的快速競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制。eglin c引起的快速競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制比內(nèi)源性的抑制劑能更有效地抑制釋放的彈性硬蛋白酶的蛋白水解活性。
另外，siebeck和hoffmann等研究發(fā)現(xiàn)，除了eglin c，凝血酶特異性抑制劑水蛭素（另一種重組的抑制劑）也能顯著增加內(nèi)毒素休克的生存率。預(yù)防性地給予水蛭素能減少內(nèi)毒素休克動(dòng)物的纖維蛋白原的消耗、纖維蛋白單體的產(chǎn)生，肺血管收縮的發(fā)生以及pmn成分的釋放。其炎癥過程可能主要是通過釋放巨噬細(xì)胞蛋白酶和反應(yīng)性的氧代謝產(chǎn)物而維持的。