骨髓移植是治療各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種潛在的治療方法。在自體或異基因移植之前，需要高劑量的局部輻射來(lái)破壞舊骨-髓。外部輻射產(chǎn)生的高劑量可能對(duì)其他器官造成損害，這是不利的。因此，可以產(chǎn)生高局部劑量和對(duì)其他組織的限制劑量的“尋骨”放射性藥物逐漸被開(kāi)發(fā)出來(lái)。這種具有尋骨和骨-髓消融的放射性藥物需要在尋骨劑和放射性核素之間形成穩(wěn)定的復(fù)合物。
膦酸鹽螯合物因其對(duì)骨定位的特異性而被廣泛應(yīng)用。當(dāng)與放射性同位素結(jié)合時(shí)，這些復(fù)合物可以向骨髓輸送高水平的輻射，使正常組織不受影響。研究工作者們陸續(xù)報(bào)道了同位素166ho與不同膦酸鹽螯合物結(jié)合，如edtmp（乙二胺四亞甲基膦酸），dotmp（大環(huán)四膦酸鹽1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四亞甲基膦酸），tthmp（三乙烯四胺六亞甲基膦酸），pam（帕米膦酸鹽），apddmp（n，n-二甲基膦酸-1-羥基-4-氨基丙基二膦酸鹽），并對(duì)其骨髓消融能力、生物毒性等方面進(jìn)行了研究。
（一）166ho-edtmp
1992年appelbaum等人在犬模型中靜脈注射166ho-edtmp，24小時(shí)后，骨內(nèi)166ho-edtmp濃度比其他器官高200倍以上。同時(shí)166ho-edtmp的劑量限制性毒性表現(xiàn)為骨髓基質(zhì)損傷，從而導(dǎo)致骨髓纖維化，但這是可逆的。這些結(jié)果顯示了166ho-edtmp可用于骨髓移植前特異性清除骨髓。
2010年bahrami samani等人研究166ho-edtmp在野生型大鼠體內(nèi)的生物分布。在48h內(nèi)166ho-edtmp有顯著的骨蓄積（>70%）。
野生型大鼠注射166ho-edtmp 4 h后的平面閃爍圖像
（二）166ho-dotmp
1995年，bayouth等人對(duì)6名多發(fā)性骨-髓瘤患者（未接受常規(guī)治療，計(jì)劃進(jìn)行骨-髓移植）進(jìn)行了尋骨放射藥物166ho-dotmp治療的一期臨床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)在注射后2-3小時(shí)內(nèi)，166ho-dotmp注射劑量的50%以上被排出，在24小時(shí)內(nèi)，排出量增加到75%-85%?？焖傺呵宄郎p少了對(duì)非靶組織的輻射劑量，同時(shí)所有患者均表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨-髓毒性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（wbc）＜1000細(xì)胞/微升，兩例患者出現(xiàn)骨-髓消融（wbc計(jì)數(shù)＜100細(xì)胞/微升），且無(wú)任何2級(jí)以上毒性。
2002年，rajendran jg等人進(jìn)行了一項(xiàng)多中心i/ii期劑量遞增研究，32例多發(fā)性骨-髓瘤患者參與研究并接受治療。166ho-dotmp的平均放射性劑量為74.3gbq（2007 mci）（范圍：21.5-147.5gbq[581-3987mci]），具有與大劑量清髓治療多發(fā)性骨-髓瘤相適應(yīng)的物理和藥代動(dòng)力學(xué)特征。該結(jié)果顯示166ho- dotmp有可能治療多發(fā)性骨-髓瘤。
治療劑量后166ho-dotmp血清消失
2003年，giralt s等人對(duì)83例多發(fā)性骨 髓瘤患者給予166ho-dotmp治療，6～10天后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植。其中81例血液學(xué)恢復(fù)迅速、持續(xù)，2例在60天前死于感染。166ho-domtp劑量低于30gy的患者未出現(xiàn)嚴(yán)重血栓微血管病（tma）。35%的患者（29例）*緩解，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)急性毒性問(wèn)題。該研究證明166ho-dotmp是治療多發(fā)性骨-髓瘤的有效方法，值得進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
2009年，naoto等研究者在m.d.安德森癌癥中心用166ho-dotmp對(duì)乳腺癌相關(guān)的骨代謝酶進(jìn)行骨架靶向*，照射僅骨轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者惡性細(xì)胞和鄰近骨-髓，獲得滿(mǎn)意的毒性反應(yīng)，所有受試者血液學(xué)恢復(fù)迅速。除了骨-髓抑制外，沒(méi)有患者經(jīng)歷3/4級(jí)急性毒性。同時(shí)觀察其臨床安全性和有效性超過(guò)6年（其中6例患者中有2例獲得*的*緩解）。
2016年，vosoghi等人開(kāi)發(fā)了一種高穩(wěn)定的金屬有機(jī)骨架（mof），作為一種由dotmp、166dy/166ho發(fā)生器和cucl2組成的尋骨劑（顆粒大小在60到100nm之間）。該產(chǎn)品對(duì)模擬骨基質(zhì)具有高親和力，與fda批準(zhǔn)的放射性藥物（[153sm]sm-edtmp）效果相當(dāng)。
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