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腫瘤免疫治療從根本上改變了癌癥治療的模式，從傳統(tǒng)針對腫瘤本身的方式轉(zhuǎn)為利用調(diào)動宿主的免疫系統(tǒng)來達(dá)到治療腫瘤的目的。目前通過免疫檢查點阻斷的治療方案在晚期腫瘤患者中已獲得了廣泛的應(yīng)用，并且一部分病人在治療以后可以獲得持久的響應(yīng)，延長了他們的生存周期。例如，靶向細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（ctla-4）或程序性細(xì)胞死亡受體1（pd-1）/程序化細(xì)胞死亡配體1（pd-l1）的檢查點抑制劑已被批準(zhǔn)用于多個癌種的治療。盡管從這些藥物獲益的患者越來越多，但目前，大多數(shù)癌癥患者仍然無法從中受益，因此，尋找新的免疫檢查點并開發(fā)相應(yīng)的治療方案以擴大免疫檢查點治療的受益人群是非常有意義的。
ctla4以及pd-1/l1免疫檢查點抑制劑的成功，提示人們cd28家族和b7家族的其它成員們也可能在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著類似的重要作用，是具有開發(fā)潛力的免疫檢查點治療靶點。
hhla2/kir3dl3介紹
hhla2（也稱為b7h5、b7h7或b7y）是b7家族成員之一，與其他b7家族成員在氨基酸水平上具有10-18%的同源性和23-33%的相似性，在系統(tǒng)發(fā)育上與b7x和b7h3形成b7家族iii組。hhla2于1999年被作為免疫球蛋白超家族的新成員而報道，其編碼基因位于人類染色體3q13.13上，它是一種i型跨膜蛋白，含有414個氨基酸，由具有串聯(lián)igv1-igc-igv2結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外部分、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)尾部組成。hhla2在不同物種中表達(dá)，但在小鼠和大鼠中不表達(dá)，這是其與b7家族的其他成員的不同之處。hhla2蛋白通常在抗原呈遞細(xì)胞（apc）上表達(dá)，而在正常人體器官中表達(dá)有限。近年來，hhla2被發(fā)現(xiàn)在多種實體瘤和血液腫瘤中高度表達(dá)，并且，它的高表達(dá)與大多數(shù)腫瘤的預(yù)后較差呈正相關(guān)。但與之矛盾的是，也有一些研究表明，在某些腫瘤中hhla2表達(dá)越高，病人的存活率越高。這種矛盾可以部分解釋為hhla2具有雙重作用，在不同的免疫環(huán)境中存在不同的受體，與不同受體的結(jié)合導(dǎo)致其可以抑制或增強免疫細(xì)胞的功能。
tmigd2（也稱為igpr-1/cd28h）是hhla2的第一個被發(fā)現(xiàn)的特異性受體，主要在幼稚的t細(xì)胞和nk細(xì)胞上表達(dá)，被激活后表達(dá)會迅速減少。tmigd2對t細(xì)胞和nk細(xì)胞活性起共刺激作用，因此，這并不能解釋hhla2的抑制作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（kir）家族中的kir3dl3是hhla2的另一種受體，它作為hhla2的第二受體，可以通過與hhla2結(jié)合抑制t細(xì)胞系的活化和nk細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。在腫瘤微環(huán)境中，hhla2、tmigd2和kir3dl3的表達(dá)都受到動態(tài)的影響和改變，總的來說，當(dāng)kir3dl3和tmigd2共表達(dá)時，kir3dl3的抑制功能占主導(dǎo)地位，強于tmigd2的刺激功能，這種機制被腫瘤細(xì)胞利用導(dǎo)致發(fā)生免疫逃逸，并且與pd-l1相比，hhla2的表達(dá)更普遍，在許多pd-l1陰性的腫瘤細(xì)胞上更趨向于表達(dá)hhla2, 因此，開發(fā)阻斷hhla2 和kir3dl3結(jié)合的抗體可能成為一種新的免疫檢查點治療策略。在開發(fā)策略上，由于hhla2與kir3dl3和tmigd2的結(jié)合位點不同，有可能開發(fā)出特異性阻斷kir3dl3抑制信號，但仍持續(xù)tmigd2刺激信號的hhla2抗體。此外，kir3dl3和pd-1具有相似的調(diào)節(jié)免疫功能的機制，提示人們可以嘗試采用聯(lián)合抑制kir3dl3和pd-1的免疫療法發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，使更多的腫瘤患者受益。
kir3dl3/hhla2抑制劑的細(xì)胞篩選模型
針對這一有潛力的新的免疫檢查點靶點，科佰生物也及時開發(fā)了篩選kir3dl3/hhla2抑制劑的細(xì)胞篩選模型，可用于功能性的篩選及測活kir3dl3&hhla2阻斷抗體，助力相關(guān)藥物的研發(fā)。
kir3dl3 effector reporter cell cbp74193
hhla2(b7h7) aapc cellcbp74194
figure 1.dose response of hhla2 blocking abs in kir3dl3 effector reporter cells (c1)with hhla2(b7h7) aapc cells.