除了基本的lnps的成分、其他成分如緩沖劑、抗氧化劑、非還原性自由基清除劑(如乙醇)和金屬螯合劑都可用于提高lnps的穩(wěn)定性。需要評估每種輔料在不同儲存條件下(低于0°c或高于0°c)提高lnps穩(wěn)定性的程度。
1. 輔料應(yīng)優(yōu)選rnase free級別
為提高mrna分子穩(wěn)定性，緩沖體系、糖類保護(hù)劑等輔料應(yīng)優(yōu)選rnase free級別，避免rna酶污染導(dǎo)致mrna分子降解。
2.tris/tris-hcl比磷酸鹽緩沖體系更適用于mrna疫苗
在0°c以下的儲存條件下，緩沖液的選擇是至關(guān)重要的，因為磷酸緩沖液(用于pfizer /biontech c*v*d-19疫苗)在冷凍條件下可能會導(dǎo)致ph值漂移高達(dá)3.5個單位，這可能會損害mrna的穩(wěn)定性，而moderna的c*v*d-19疫苗中使用的tris/tris-hcl緩沖體系可能具有更穩(wěn)定的效果，且tris緩沖液是一種已知的羥自由基清除劑。
此外，根據(jù)moderna之前的報告，使用tris可以有效清除體系中由于陽離子脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的醛類物質(zhì)，避免醛類物質(zhì)與mrna的堿基發(fā)生反應(yīng)，從而顯著提升mrna-lnp體系的長期穩(wěn)定性。
pfizer /biontech的c*v*d-19疫苗在后續(xù)的變更中亦將其處方中的磷酸緩沖體系替換為了tris/tris-hcl緩沖體系（變更后6劑量規(guī)格處方如下）。上述信息說明tris/tris-hcl緩沖體系比磷酸鹽緩沖體系更適用于mrna疫苗制劑。
3.糖類保護(hù)劑可防止脂質(zhì)納米顆粒聚合
在不同配方的mrna-lnp穩(wěn)定性研究中，通過凍融循環(huán)，均觀察到脂質(zhì)納米顆粒聚合和藥效喪失的情況，而添加蔗糖和海藻糖等保護(hù)劑可以防止顆粒聚合和藥效喪失。兩種臨床可用的lnp-mrna疫苗均含有蔗糖作為凍/溶保護(hù)劑。
4.ph值應(yīng)保持在7~8之間
schoenmaker等認(rèn)為，優(yōu)化初始配方的ph值對mrna疫苗的穩(wěn)定性也至關(guān)重要，因為mrna的水解率高度依賴于ph值，mrna在弱堿性環(huán)境中更穩(wěn)定。此外成品制劑的ph值也決定了mrna-lnps的穩(wěn)定性。pfzer/biontech和moderna的c*v*d-19疫苗都將成品的ph值保持在7到8之間
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