內皮細胞和屏障完整性的維持
內皮細胞形成血管的內層并介導與血液的重要相互作用。內皮層是單層，充當血液和內部環(huán)境之間的屏障。維持屏障完整性對于動態(tài)平衡至關重要，破壞該屏障可能會導致液體不適當?shù)貪B出血管。屏障的完整性在很大程度上受緊密連接的調節(jié)，緊密連接是在相鄰細胞之間發(fā)現(xiàn)的蛋白復合物，可以進行細胞旁運輸或通過相鄰細胞之間的空間運輸。
可以使用專門的培養(yǎng)系統(tǒng)在體外研究內皮細胞單層，其中內皮細胞形成緊密的連接并變成極化的單層，可以跨其測量電阻。這使得研究人員可以監(jiān)測阻隔層完整性的變化，因為電阻隨著阻隔層滲透性的增加而降低。重要的是，不同緊密連接蛋白表達的變化可能會影響通透性，并對屏障完整性產生后續(xù)影響。
lifeline®內皮細胞在肺損傷研究中的作用急性呼吸窘迫綜合征（ards）發(fā)生在液體進入肺部并阻礙呼吸時，這是由于肺泡（肺部的氣囊）和相關的毛細血管，血液和空氣在其中交換氧氣的交匯點之間的分解所致。該空間由內皮屏障維持，該內皮屏障在ards的后期階段可滲透，從而允許液體進入肺泡空間并終導致肺水腫。
由于細胞外基質功能障礙也可能發(fā)生血管滲漏。特別是，基質金屬蛋白酶（mmp）的表達增加與更嚴重的急性肺損傷（ali）有關。在一項新的藥理研究研究中，artham和同事假設在ali期間，內皮akt和foxo信號傳導會影響stromelysin1（mmp3）的表達和活性并介導肺水腫。作者首先使用lifeline®人原代肺內皮細胞（hpaec）來證明脂多糖（lps）用于誘導肺損傷，可降低akt，foxo1和foxo3a的磷酸化。作者假設foxo1和foxo3a是claudin-5的轉錄阻遏物，claudin-5是一種調節(jié)緊密連接完整性的重要緊密連接蛋白。為了測試這一點，他們用lps處理了人微血管內皮細胞（hmec）和lifeline®hpaec，發(fā)現(xiàn)claudin-5的表達以部分依賴foxo活性的方式下降。
接下來，使用極化單層培養(yǎng)系統(tǒng)，作者發(fā)現(xiàn)lps處理增加了單層滲透性，在用foxo抑制劑處理后有所改善。單獨使用akt抑制劑治療可顯著提高單層滲透性。為了證實akt信號在lps誘導的屏障通透性中的作用，作者使用shrna敲低了hmec中的akt，這導致通透性增加和claudin-5表達降低。lps處理對缺乏akt的細胞沒有其他影響。
為了研究體內這些作用，作者使用了僅在內皮細胞中敲低akt1的小鼠模型。經氣管內滴注lps誘導ali后，該小組發(fā)現(xiàn)與aps1完整的lps治療小鼠相比，缺乏akt1的小鼠肺損傷，肺水腫和血管滲漏增加。進一步敲低foxo1 / 3a或用foxo抑制劑治療可改善lps誘導的肺損傷。
為了證實stromelysin1在lps應答中對內皮屏障通透性的akt-foxo調節(jié)中的作用，作者發(fā)現(xiàn)用lps或akt抑制劑處理內皮細胞可增加stromelysin1的表達。用foxo抑制劑治療后，lps誘導的stromelysin1表達可能會逆轉。作者使用具有l(wèi)ps誘導的肺損傷的小鼠，能夠證明foxo或stromelysin1抑制劑可減輕lps誘導的肺損傷。此外，該小組還表明，lps處理可降低小鼠肺中claudin-5的表達，而foxo或stromelysin1抑制劑可部分逆轉這種表達。后，要確定stromelysin1是否可以用作治療靶標，
總之，這項研究的結果確定了akt1-foxo-間質溶素1信號轉導軸，該信號軸可能通過claudin-5的表達調節(jié)ali期間的內皮屏障完整性和肺水腫。重要的是，這些發(fā)現(xiàn)還表明foxo信號傳導和溶血素1是ards的潛在治療靶標。
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