近年來，抗體藥物偶聯(lián)物（adc）以其優(yōu)異的臨床表現(xiàn)和市場回報受到廣泛追捧。并以更高的熱情在全球范圍內(nèi)保持發(fā)展。 adc藥物由三部分組成：抗體、效應(yīng)分子（payload，通常是細(xì)胞毒劑）、連接體。與傳統(tǒng)藥物相比，adc藥物在提高靶向性、減少副作用方面具有明顯優(yōu)勢。
1.全球adc上市及研究現(xiàn)狀截至2021年4月2日，全球有432種adc藥物在研。其中大部分處于臨床前階段，有108個產(chǎn)品處于臨床階段。
全球adc藥物進(jìn)展階段情況
自2000年推出第一個adc產(chǎn)品mylotarg（吉妥珠單抗奧佐米星）以來，目前全球已有11個adc產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。
2.治療領(lǐng)域及靶點(diǎn)在治療領(lǐng)域，adc藥物的主要研發(fā)方向集中在抗腫瘤。
其余治療領(lǐng)域幾乎沒有競爭對手，但不乏主要的潛在產(chǎn)品。艾伯維正在開發(fā)的abbv-3373，是阿達(dá)木單抗和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（grm）形成的adc藥物，用于潛在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ra）。根據(jù)其2020年6月發(fā)布的iia期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，abbv-3373可以在第12周帶來比阿達(dá)木單抗更顯著的das28 crp評分改善。其安全性與已知的阿達(dá)木單抗的安全性相似。
在靶點(diǎn)選擇方面，與已經(jīng)上市的藥物類似。目前，全球在研產(chǎn)品靶點(diǎn)分布較為分散，僅有her2、egfr、cd-19、trop-2等靶點(diǎn)競爭激烈。
全球adc藥物靶點(diǎn)進(jìn)展現(xiàn)狀
3.光免疫adc在效應(yīng)分子方面，目前已上市和在研的adc藥物大多選擇阿里他?。╩mae、mmaf）、美登素（dm1、dm4）、加利車霉素等細(xì)胞毒素。一些制藥公司也開始開展“非常規(guī)”效應(yīng)器的開發(fā)工作。 2020年9月，樂天醫(yī)療研發(fā)的光免疫治療adc藥物西妥昔單抗沙羅洛坎獲批上市，為后續(xù)光免疫治療adc藥物研發(fā)鋪平了道路。
近紅外光免疫療法（nir-pit）是一種針對癌癥的分子靶向光療法。該療法由針對癌細(xì)胞表面表達(dá)的抗原的單克隆抗體 (mab) 和細(xì)胞殺傷性近紅外光吸收染料 (ir700) 組成。
傳統(tǒng)的免疫療法，如免疫激活細(xì)胞因子療法、檢查點(diǎn)抑制、工程化t細(xì)胞等，并不直接破壞癌細(xì)胞，而是依賴于激活免疫系統(tǒng)。 nir-pit 可以選擇性地破壞癌細(xì)胞，同時激活人體的免疫反應(yīng)。
nir-pit 誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡
抗體藥物與腫瘤表面抗原結(jié)合后，在近紅外光刺激下，ir700發(fā)生光誘導(dǎo)配體釋放反應(yīng)，釋放出親水性側(cè)鏈，導(dǎo)致其余部分的疏水性顯著增加。然后它會破壞細(xì)胞膜并引發(fā)針對癌細(xì)胞的快速且高度選擇性的免疫原性細(xì)胞死亡（icd）。
除了直接殺死癌細(xì)胞外，nir-pit誘導(dǎo)的icd還可以導(dǎo)致垂死癌細(xì)胞的未成熟樹突狀細(xì)胞快速成熟，啟動宿主抗癌免疫反應(yīng)，并促進(jìn)針對釋放的抗原的cd8陽性t細(xì)胞的重新形成通過殺死癌細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng) nir-pit 的治療效果。
ir700化學(xué)反應(yīng)原理及偶聯(lián)蛋白變化示意圖
西妥昔單抗沙羅洛康是光免疫adc的產(chǎn)品，由水溶性硅酞菁衍生物irdye700dx與西妥昔單抗連接而成。給藥24小時后，藥物特異性聚集在egfr陽性腫瘤細(xì)胞表面。然后用690nm波長的近紅外光照射腫瘤部位，誘導(dǎo)西妥昔單抗殺傷癌細(xì)胞，并激活免疫反應(yīng)。
目前，該藥物治療復(fù)發(fā)頭頸癌的i/iia期臨床試驗(yàn)（nct02422979）已完成，ⅲ期臨床試驗(yàn)（luzera-301）已于2018年12月啟動。
西妥昔單抗 sarotalocan 作用原理
除西妥昔單抗sarotalocan外，全球共有5個免疫adc項(xiàng)目在研，均處于臨床前或藥物發(fā)現(xiàn)階段，且均使用ir700作為效應(yīng)分子。
目前，adc藥物廣闊的市場前景，在全球范圍內(nèi)掀起了相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)熱潮。雖然上市產(chǎn)品數(shù)量較少，但處于研究階段的產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)了一些靶點(diǎn)擁擠和效應(yīng)分子重復(fù)的現(xiàn)象。作為adc領(lǐng)域的“少數(shù)研究”，光免疫adc的臨床和市場前景仍需經(jīng)受時間的考驗(yàn)。然而，基于相關(guān)原理的新靶點(diǎn)和新的光激活效應(yīng)分子的開發(fā)可能成為adc賽道的新突破點(diǎn)。