藥品上市許可持有人是上普遍采用的制度，其制度的基本特征是由藥品批準證明文件的持有者承擔全生命周期的法律責任，藥品上市許可持有人是責任主體。藥品上市許可申請人(maa)和上市許可持有人(mah)一詞早見于1965年歐盟65/65/eec指令，maa是提交藥品上市申請的人，在藥品上市許可被批準后，maa即成為mah。美國的藥品管理法律法規(guī)中并未出現(xiàn)mah一詞，對應申請人(applicant)和申請持有人(applicant holder)，申請人和持有人均是藥品申請或上市的責任主體，承擔相應的法律責任[1]。相比于美國與歐盟，日本mah制度的建立較晚，2005年4月日本新《藥事法》生效，引入mah制度。本文將從美歐日mah制度的立法背景、對maa/mah的條件、上市許可與生產(chǎn)許可的關系及maa/mah在藥品上市前后的義務介紹mah制度，以期尋找對我國的啟示。
1 mah立法起源與現(xiàn)狀
歐盟在其早的藥品法，即1965年1月26日由eec(歐洲經(jīng)濟共同體)理事會頒布的65/65/eec指令中就開始使用mah一詞，maa是提交藥品上市許可的申請人，而mah是獲得藥品上市許可批準的持有人。關于人用藥品的歐盟指令2001 /83 /ec對mah也作出具體要求。2004年，歐盟藥品注冊法規(guī)(ec) no 726/2004和指令 2004 /27 /ec 針對指令 2001 /83 /ec 中有關人用藥品上市以及監(jiān)管的部分進行了全面的修訂。經(jīng)過多年的發(fā)展與完善，歐盟的 mah 制度已經(jīng)相對成熟。
1906年至今，美國《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》(fd&ca)中沒有mah一詞，只有申請人和申請持有人，申請人和持有人承擔的義務和責任與歐盟類似。
2005年，日本《藥事法》進行重大修訂，并于2005年4月1日起新《藥事法》開始生效。改變生產(chǎn)許可與上市許可捆綁模式，正式引入mah制度，實現(xiàn)了從“生產(chǎn)許可(或進口許可)”到“上市許可”的轉(zhuǎn)變，闡明了mah 對藥品安全性、有效性和質(zhì)量的管理控制職責[2]。
2 關于mah的條件
歐盟很早即開始實行藥品mah制度，mah是指物理實體或者法人(physical or legal entity)[3]，包括任何人，企業(yè)、非盈利單位等等。指令2001/83/ec第8(2)條與法規(guī)(ec) no 726/2004第2條規(guī)定mah必須在歐盟境內(nèi)設立，負責藥品的上市(把藥品投放市場)，mah可以自行上市銷售藥品，還可通過其他企業(yè)銷售獲得上市許可的藥品[4]。歐盟法規(guī)726/2004規(guī)定，在歐盟境內(nèi)應獲得監(jiān)管機構(gòu)的生產(chǎn)許可或銷售許可方可生產(chǎn)、銷售藥品。國外生產(chǎn)商進口藥品到歐盟境內(nèi)，若要成為上市許可持有人，應按規(guī)定在歐盟境內(nèi)設立公司，或者授權(quán)歐盟境內(nèi)的進口商或分銷商上市該藥品。
美國fd&ca 355規(guī)定，任何人均可提交有關任何藥品的上市申請。這里的任何人包括自然人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會。根據(jù)21cfr第314.410條款規(guī)定，擬進口至美國的新藥與國產(chǎn)藥品一樣，必須由國外申請人向fda提交nda或anda申請，并獲得上市許可，獲得上市許可的申請人為申請持有人。境外藥品企業(yè)若在美國境內(nèi)沒有居住地或者營業(yè)地點，必須*境內(nèi)代理人，負責fda與境外mah的溝通。
與歐美不同的是，日本實行“mah執(zhí)照”制度，即日本的 mah 是某一類藥品銷售許可證的持有者。此外，日本規(guī)定mah必須在境內(nèi)。國外藥品企業(yè)必須*日本境內(nèi)的擁有銷售同類醫(yī)藥產(chǎn)品許可證(mah許可證)的機構(gòu)作為其代理mah，該代理mah不具有藥品技術所有權(quán)，代理mah在進行申報注冊時，注冊名稱可以是國外藥品企業(yè)或者自己的名稱。
日本現(xiàn)行藥事法版本(2015版)規(guī)定maa成為mah的必要條件：mah必須符合gmp和藥物警規(guī)范(gvp)的要求，并有能力對藥品進行質(zhì)量控制，有義務確保藥品上市后的質(zhì)量安全；mah必須設立三個關鍵崗位：即企業(yè)mah合規(guī)負責人、質(zhì)量保證主管和上市安全控制主管，即“生產(chǎn)/銷售三人管理團隊”，構(gòu)成mah的核心。
3上市許可與生產(chǎn)許可相分離
歐盟實行上市許可與生產(chǎn)許可相分離的制度，對藥品生產(chǎn)商單獨核發(fā)上市許可，允許mah與其他生產(chǎn)商委托生產(chǎn)，包括境外委托生產(chǎn)。申請人在提交上市許可申請時，必須確定生產(chǎn)商，包括受托生產(chǎn)商，生產(chǎn)商必須在歐盟境內(nèi)注冊，并獲得成員國頒發(fā)的上市許可。2001/83/ec號指令第40條規(guī)定，成員國應采取一切可行的措施，以確保轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)在持有生產(chǎn)許可的條件下進行。即使生產(chǎn)的藥品用于出口，也同樣要求獲得生產(chǎn)許可。全部和部分生產(chǎn)及分裝、包裝和外觀改變的各種操作，均需獲得生產(chǎn)許可(manufacturing authorization)。藥品擬從歐盟以外第三國進口到歐盟，進口商必須獲得成員國監(jiān)管機構(gòu)頒發(fā)的生產(chǎn)許可，且進口商已經(jīng)確保第三國生產(chǎn)商符合歐盟的gmp。mah負責藥品的終上市放行，即使在委托生產(chǎn)的情況下，上市放行也必須由mah的符合資質(zhì)的質(zhì)量受權(quán)人(qualified person)作出，以體現(xiàn)mah對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的控制和保證義務。
美國實行的是上市許可與生產(chǎn)許可相分離的準入制度。美國實行藥品生產(chǎn)場登記制度，不向生產(chǎn)企業(yè)頒發(fā)生產(chǎn)許可證。生產(chǎn)企業(yè)登記注冊的內(nèi)容包括生產(chǎn)場地和所生產(chǎn)的所有藥品的登記注冊。上市申請中的生產(chǎn)企業(yè)與申請持有人可以不是同一企業(yè)，申請持有人可以把藥品生產(chǎn)委托給任何一個或多個符合gmp的生產(chǎn)企業(yè)或場地。美國fd&ca要求藥品申請人提交上市申請時，同時提交藥品生產(chǎn)場地信息，對場地實行與注冊關聯(lián)的現(xiàn)場檢查。藥品批準上市后，藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更的，應向fda提交變更申請。
4 上市許可批準與mah義務
美歐日mah制度下，maa/mah在藥品全生命周期中承擔的義務具有共性規(guī)定，主要包括：(1)承擔藥品全生命周期的安全有效性保證義務；(2)承擔藥品全生命周期的安全有效性保證義務；(3)標識，特別是警示性內(nèi)容及時修訂義務；(4)發(fā)起藥品質(zhì)量標準的修訂義務。
5 關于藥品上市許可轉(zhuǎn)讓
ema對集中審評上市藥品的上市許可轉(zhuǎn)讓實行審批制，在mah提交轉(zhuǎn)讓申請及相關材料后的30天內(nèi)給出意見。ema收到轉(zhuǎn)讓申請后會核實該轉(zhuǎn)讓申請是否正確、完整、符合要求。如果申請符合要求，則ema會給出終意見。新mah在原有批準許可的條件下上市的產(chǎn)品與原mah上市的產(chǎn)品應保持一致。
美國“上市許可轉(zhuǎn)讓”表述為“申請所有權(quán)變更”。藥品上市申請所有權(quán)變更不需美國fda審批，在進行申請所有權(quán)變更前，原申請持有人(轉(zhuǎn)讓方)與新持有人(受讓方)向fda提交有關轉(zhuǎn)讓生效時間、新持有人承擔原持有人責任的承諾、藥品相關資料轉(zhuǎn)移聲明等信息。一般規(guī)定，mah轉(zhuǎn)讓過程中不能涉及其他要素的變更，例如藥品質(zhì)量保證、不良反應報告、藥品供應鏈追蹤、不合格產(chǎn)品召回等責任。如果涉及其他要素的變更，還必須根據(jù)相應規(guī)范的規(guī)定提交補充申請。
日本厚生勞動省( mhlw) 要求受讓方向其遞交通知，說明受讓方接受許可轉(zhuǎn)讓的事實，不需要審批。
6 關于藥品生產(chǎn)場地的變更
藥品獲得上市許可后，在發(fā)生生產(chǎn)產(chǎn)地變更時，歐美日均強化mah作為藥品安全責任人的地位，促使mah主動根據(jù)藥品上市后發(fā)生的生產(chǎn)變更提交變更申請，從而使藥品在實際生產(chǎn)中生產(chǎn)場地變更與監(jiān)管機構(gòu)所掌握的信息相一致。
若已批上市申請內(nèi)容發(fā)生變更，歐美均依照以風險為基礎的方法評估變更風險，并依據(jù)風險程度的不同，不同的變更類型采取前置許可、備案或者通知三種類型的變更。
7 包裝以及說明書中mah和生產(chǎn)商的標注
歐盟規(guī)定藥品外包裝或直接接觸藥品的包裝應標注mah的名稱和地址，以及該mah*的代理人的名稱和地址、生產(chǎn)商的名稱和地址。
美國規(guī)定，藥品的標識中必須寫明產(chǎn)品的生產(chǎn)商、銷售商以及包裝商。日本規(guī)定藥品的標識中也應注明藥品的mah和實際生產(chǎn)者。
無論mah是否是藥品生產(chǎn)企業(yè)，mah均視為生產(chǎn)者，承擔藥品生產(chǎn)者的法律責任。
8 啟示
藥品上市許可持有人制度是強化mah主體責任的制度，是強化藥品全生命周期安全性有效性保證責任義務的制度，這一制度與原來的注冊制度有明顯的不同，主要差別在于，藥品注冊制度重視審批，監(jiān)管對象分散，且義務和責任弱化或缺失，mah制度則以強化mah全生命周期主體責任為主，把技術轉(zhuǎn)讓轉(zhuǎn)化為持有人變更，把委托生產(chǎn)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)場地變更，引入場地登記和場地變更管理，通過批準前檢查，保證上市許可申請中研發(fā)和生產(chǎn)的合規(guī)性，強化mah的責任義務，通過上市許可申請和補充申請審批，延伸至以該上市許可品種為核心的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營合同方的檢查，對mah和合同方進行雙重責任追溯。在mah制度下，藥品以風險效益評價作為上市標準，整個生命周期存在上市、撤市、恢復上市、暫停上市等不同的監(jiān)管狀態(tài)，引入藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營過程中所有關鍵責任人的資格罰和禁業(yè)罰等相應的創(chuàng)新監(jiān)管措施。
mah制度是一項激發(fā)市場活力，優(yōu)化資源配置的關鍵制度，mah成為真正的責任主體，對上市許可有更大的主動權(quán)、選擇權(quán)、決定權(quán)、轉(zhuǎn)讓權(quán)、處置權(quán)等權(quán)利，同時也承擔更多的責任。
原標題：藥品上市許可持有人制度的域外視角 作者: 沈藥ifdpl