視神經(jīng)脊髓炎譜系病(nmosd)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，與靶向星形膠質(zhì)細胞足突上的水通道蛋白4的抗體(aqp4-igg)有關(guān)。不同人種的nmosd患病率差異很大。在北美，nmosd的總體患病率估計僅為多發(fā)性硬化癥(ms)的1-2%，ms與nmosd具有相似的臨床特征，患病率約為300/10萬人。與北美和歐洲的白種人相比，亞洲或非洲血統(tǒng)的人群，nmosd的發(fā)病率更高。
nmosd是一種可與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)/干燥綜合征(ss)共存的疾病。nmosd合并sle/ss患者可能需要專門的診斷和治療方法。對于風(fēng)濕科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生，識別nmosd和sle/ss的共存是很重要的。對于風(fēng)濕科醫(yī)生來說，nmosd神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不同于結(jié)締組織病(ctd)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，需要不同的急慢性期治療方式。對于神經(jīng)科醫(yī)生而言，這種共存特性可輔助醫(yī)師確定nmosd的診斷，在某些情況下，繼發(fā)于nmosd的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可輔助ctd的診斷。
本文節(jié)選翻譯了ethan meltzer在2021年發(fā)表在《current rheumatology reports》（影響因子 5.0）上的綜述性文章——《neuromyelitis optica spectrum disorders (nmosd) and connective tissue disease (ctd): an update for the rheumatologist》，該文章由風(fēng)濕病學(xué)專家和神jing病學(xué)專家共同攥寫，旨在通過風(fēng)濕病學(xué)和神jing病學(xué)的合作，討論nmosd和ctd之間的聯(lián)系對臨床診斷和治療的實際意義。
nmosd與ctd (sle、ss)的關(guān)系
國際nmosd診斷小組的結(jié)論是，nmosd與sle和ss這類結(jié)締組織病屬于共存疾病而非并發(fā)癥。兩種疾病先后發(fā)病或同時發(fā)病均有文獻報道，發(fā)病順序缺乏進一步研究。此外，在nmosd核心癥狀綜合征的背景下，sle和ss存在加強并支持nmosd的診斷。
神經(jīng)精神表現(xiàn)是ctd的一個并發(fā)癥。美國風(fēng)濕病學(xué)會(acr)最近重新定義了神經(jīng)精神性狼瘡綜合征的術(shù)語。sle的典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)表現(xiàn)包括無菌性腦膜炎、腦血管病、脫髓鞘綜合征和脊髓炎等。sle的許多神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能歸因于微血管病理性高凝態(tài)和特異性自身抗體陽性，如狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗磷脂抗體、抗核糖體p蛋白抗體和抗神經(jīng)元抗體。在nmosd和ctd共存患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變繼發(fā)于aqp4-igg引起的星形膠質(zhì)細胞病變，而不是sle或ss中出現(xiàn)的血管炎性病變。
作為一名臨床醫(yī)生，在有伴發(fā)疾病的患者中，能夠?qū)mosd和sle/ss作為兩個獨立的疾病進行診斷是至關(guān)重要的，這有助于制定個性化的治療方案。這兩種疾病過程中，脊髓炎癥狀和影像學(xué)(mri)表現(xiàn)有潛在的重疊，但血清學(xué)檢測可以幫助區(qū)分兩種疾病。
風(fēng)濕科醫(yī)生應(yīng)該在什么時候考慮ctd患者合并nmosd ?
多篇風(fēng)濕免疫學(xué)文獻表明，ctd患者合并nmosd與長節(jié)段脊髓損傷(letm)、視神經(jīng)炎(on)和腦部病變等臨床綜合征相關(guān)。問題是，風(fēng)濕科醫(yī)生應(yīng)該在什么時候考慮nmosd這個合并疾??？
先前發(fā)表的建議一致認為，無論累及長度如何，脊髓炎患者、雙側(cè)視神經(jīng)炎患者和廣泛的大腦融合性病變的患者都應(yīng)考慮血清aqp4-igg和mog-igg。作者認為這些建議不足以涵蓋與nmosd相關(guān)的所有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。
nmosd的臨床綜合征包括視神經(jīng)炎（臨床表現(xiàn)為急性疼痛性視力喪失，通常視力低于20/200，可為影響單眼或同時影響雙眼。眼部疼痛隨眼球運動而加重）、letm(臨床表現(xiàn)為肌無力，感覺障礙，胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)障礙，通常具有可用mri檢測到的脊柱水平)、極后區(qū)綜合征（臨床表現(xiàn)為惡xin、嘔吐、易打嗝）、腦干綜合征（臨床表現(xiàn)為呼吸衰竭、四肢麻痹）、間腦綜合征（臨床表現(xiàn)為嗜睡）、大腦綜合征（臨床表現(xiàn)取決于大腦病變部位）。
ctd患者出現(xiàn)任意上述臨床綜合征時，都應(yīng)提示風(fēng)濕科醫(yī)生考慮合并nmosd的可能，可通過腦部mri，以及aqp4-igg和mog-igg的血清抗體檢測進行評估。作者了解到有無癥狀ctd患者aqp4-igg抗體陽性的現(xiàn)象（未發(fā)布），因相關(guān)性暫未確認，目前不建議開展對無癥狀ctd患者的篩查。
對于發(fā)展為單側(cè)視神經(jīng)炎的ctd患者，均應(yīng)進行aqp4-igg和mog-igg血清檢測，對于表現(xiàn)為視神經(jīng)炎伴嚴重視力損害、視神經(jīng)廣泛受累或視交叉受累的患者，強烈建議進行aqp4-igg和mog-igg血清檢測，這種連帶檢測是可及且合理的。
表現(xiàn)為惡xin和嘔吐或頑固性呃逆的患者建議在沒有明確病因(即藥物、代謝紊亂、感染、胃腸道等)的情況下，應(yīng)強烈考慮aqp4-igg的血清檢測，以及對極后區(qū)進行腦部mri檢查。
神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)該在什么時候考慮nmosd患者合并ctd?
在美國和歐洲的三項小型研究中，ctd患者中aqp4-igg的檢出率始終較高：分別為2/8、6/8和9/11。該三項項研究中，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為letm和視神經(jīng)炎。這些發(fā)現(xiàn)也需要更大規(guī)模的研究來進一步證實。作者建議，如果懷疑合并ctd，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)將風(fēng)濕病檢查作為常規(guī)檢查的一部分，以評估任何nmosd臨床綜合征。該檢查應(yīng)包括但不限于抗核抗體、可提取的抗核抗原抗體(ena)組合、補體水平、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體譜、抗心磷脂抗體、抗雙鏈dna抗體和炎癥指標檢查，如紅細胞沉降率(esr)和c反應(yīng)蛋白(crp)。即使在aqp4-igg陰性的情況下，抗核抗體、sle和ss的存在也可加強nmosd的診斷，而不是其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病。
對于神經(jīng)科醫(yī)生，在對nmosd患者進行診治時，應(yīng)在臨床懷疑合并ctd的情況下，對其進行上述抗體篩查。因此，神經(jīng)科醫(yī)生在初步評估時應(yīng)詳細詢問患者是否存在結(jié)締組織病的相關(guān)癥狀表現(xiàn)。
合并ctd的nmosd患者的治療
nmosd合并ctd患者是否應(yīng)該接受不同的治療策略仍需進一步討論。在急性期治療方面，有證據(jù)表明，所有診斷為nmosd的患者都應(yīng)早期進行治療，并將靜注糖皮質(zhì)激素和血漿置換作為一線治療。對于難治性患者，尤其是合并ctd的nmosd患者，可考慮二線藥物，如環(huán)磷酰胺靜脈給藥或其他治療。
關(guān)于nmosd合并ctd(ss/sle)患者的預(yù)防性用藥策略，有幾篇文獻報道利妥昔單抗成功地控制了nmosd合并sle疾病患者的sle癥狀和nmosd癥狀。類似的病例報告也證明了利妥昔單抗對nmosd合并ss患者的療效。nmosd合并ctd患者使用嗎替麥考酚酯的數(shù)據(jù)較少。有文獻報道了1例nmosd合并ss患者在aqp4-igg持續(xù)存在的情況下(在18個月隨訪時)成功實現(xiàn)長期緩解的病例。盡管需要開展更大規(guī)模的研究，但對于nmosd合并ctd患者，間斷使用1000 mg利妥昔單抗(以cd19回升為標志，每6個月接受1次)似乎是一個合理的選擇。
補體在sle病理中的作用現(xiàn)已得到充分認識。然而，關(guān)于將補體抑制劑(如依庫珠單抗)用于風(fēng)濕性疾病患者的數(shù)據(jù)很少。依庫珠單抗治療sle患者的一項i期研究顯示，依庫珠單抗成功抑制了補體，僅出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)。補體抑制對ctd患者的療效尚需進一步的臨床試驗來評估。
盡管il-6受體抑制是最近才被探索作為nmosd的可能治療方法，但另一種抗il-6受體的人源化單克隆抗體托珠單抗已經(jīng)在風(fēng)濕病中進行了研究。托珠單抗已被批準用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；然而對于sle患者，僅在傳統(tǒng)療法效果不佳時才考慮使用托珠單抗。
作者認為，對于nmosd合并ctd患者，應(yīng)考慮體液免疫和細胞免疫聯(lián)合治療，治療策略應(yīng)通過風(fēng)濕免疫學(xué)和神jing病學(xué)之間跨科室合作的方式針對每例患者進行調(diào)整。此外，這類患者應(yīng)避免使用干擾tnf-α的治療，如英夫利西單抗、阿達木單抗或依那西普，這些藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘可產(chǎn)生不良影響。
結(jié)論
nmosd是一種可與ctd(sle、ss)共存的疾病。nmosd的典型體征和癥狀與脊髓炎或視神經(jīng)炎明顯相關(guān)，但其表現(xiàn)也更為多樣，這可能導(dǎo)致診斷和治療的延誤。臨床工作者必須認識到這些疾病之間的聯(lián)系，因為診斷為sle或ss的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥而導(dǎo)致nmosd的漏診會使治療延誤，甚至可能導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)功能障礙。神經(jīng)科醫(yī)生和風(fēng)濕科醫(yī)生之間的合作對于治療這些患者至關(guān)重要。
文獻：cruz r a, chaudhary s, guevara m, et al. neuromyelitis optica spectrum disorders (nmosd) and connective tissue disease (ctd): an update for the rheumatologist[j]. current rheumatology reports, 2021, 23(6): 33.